Stadfovir 25

Mỗi viên: Tenofovir alafenamide 25 mg (dưới dạng tenofovir alafenamide fumarate 28 mg).

Thành phần tá dược:
Lactose monohydrate and cellulose powder (75:25), croscarmellose sodium, magnesium stearate, opadry II yellow 85F42129.
Dạng bào chế:
Viên nén bao phim. Viên nén tròn, bao phim màu vàng, hai mặt khum, một mặt khắc “

”, một mặt khắc chữ “TAF”.

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus tác động trực tiếp; Các chất ức chế enzym phiên mã ngược nucleoside và nucleotide.
Mã ATC: J05AF13.
Cơ chế tác dụng
Tenofovir alafenamide là một tiền chất phosphonamidate của tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analogue). Tenofovir alafenamide xâm nhập vào tế bào gan nguyên phát bằng cách khuếch tán thụ động và bởi các chất vận chuyển ở gan như OATP1B1 và OATP1B3. Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân thành tenofovir do carboxylesterase-1 ở tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa tenofovir diphosphate có hoạt tính. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA của virus bằng enzym sao chép ngược của HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.
Tenofovir có hoạt tính đặc hiệu đối với virus viêm gan B và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của enzym DNA polymerase ở động vật có vú bao gồm DNA polymerase γ ở ty thể và không có bằng chứng độc tính ty thể trong các nghiên cứu in vitro bao gồm phân tích DNA ty thể.
Hoạt tính kháng virus
Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá trong tế bào HepG2 đối với một bản phân lập HBV lâm sàng đại diện cho các kiểu gen A - H. Giá trị EC₅₀ (50% nồng độ có hiệu quả) đối với tenofovir alafenamide dao động từ 34,7-134,4 nM, với EC₅₀ trung bình tổng 86,6 nM. Giá trị CC₅₀ (50% nồng độ độc tố) trong các tế bào HepG2 > 44.400 nM.
Kháng thuốc
Trong một phân tích tổng hợp các bệnh nhân sử dụng thuốc, phân tích trình tự đã được thực hiện trên những chủng HBV phân lập ban đầu kép và đang điều trị đối với bệnh nhân trải qua siêu vi bùng phát (2 lần tiếp xúc liên tục với HBV-DNA 69 IU/mL sau khi lượng HBV-DNA < 69 IU/mL, hoặc lượng HBV-DNA 1,0 log₁₀ hoặc cao hơn từ trị số nadir) đến tuần 48, hoặc có HBV-DNA > 69 IU/mL lúc ngưng sớm hoặc sau tuần 24. Không có sự thay thế amino acid liên quan đến đề kháng với tenofovir alafenamide đã được xác định trong 20 cặp phân lập.
Kháng chéo
Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide được đánh giá trên một bảng phân lập có chứa các đột biến ức chế enzym sao chép ngược nucleos(t)ide trong tế bào HepG2. Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rtV173L, rtL180M và rtM204V/I liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine nhạy cảm với tenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi EC50). Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rtL180M và rtM204V cộng với rtT184G, rtS202G, hoặc các đoạn thay thế rtM250V liên quan đến khả năng đề kháng với entecavir nhạy cảm với tenofovir alafenamide. Các chủng HBV phân lập thể hiện đoạn thay thế duy nhất rtA181T, rtA181V, hoặc rtN236T liên quan đến khả năng đề kháng với adefovir nhạy cảm với tenofovir alafenamide; tuy nhiên, chủng HBV phân lập biểu hiện rtA181V với rtN236T cho thấy giảm tính nhạy cảm với tenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC₅₀). Sự liên quan lâm sàng của những đoạn thay thế này không được biết đến.

Hấp thu
Sau khi uống Stadfovir 25 trong điều kiện đói ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm gan B mạn tính, nồng độ đỉnh của tenofovir alafenamide trong huyết tương đạt được sau khoảng 0,48 giờ sau khi sử dụng. Dựa trên phân tích dược động học pha 3 ở những người mắc bệnh viêm gan B mạn tính, AUC_0-24 trung bình ở trạng thái ổn định đối với tenofovir alafenamide (N = 698) và tenofovir (N = 856) là 0,22 μg.h/mL và 0,32 μg.h/mL tương ứng. C_max ở trạng thái ổn định cho tenofovir alafenamide và tenofovir lần lượt là 0,18 và 0,02 μg/mL. Việc dùng một liều Stadfovir 25 cùng với bữa ăn nhiều chất béo tăng 65% sự tiếp xúc tenofovir alafenamide so với sử dụng trong tình trạng đói.
Phân bố
Sự gắn kết của tenofovir alafenamide với protein huyết tương ở người qua các mẫu được thu thập trong các nghiên cứu lâm sàng là khoảng 80%. Sự gắn kết của tenofovir với protein huyết tương ở người dưới 0,7% và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 0,01-25 μg/mL.
Sinh chuyển hóa
Chuyển hóa là con đường thải trừ chính của tenofovir alafenamide, chiếm > 80% một liều uống. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng tenofovir alafenamide được chuyển hóa thành tenofovir (chất chuyển hóa chính) bởi carboxylesterase-1 trong tế bào gan; và bởi cathepsin A trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) và đại thực bào. In vivo, tenofovir alafenamide bị thủy phân trong các tế bào để tạo thành tenofovir (chất chuyển hóa chính), tenofovir được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính là tenofovir diphosphate.
In vitro, tenofovir alafenamide không được chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6. Tenofovir alafenamide được chuyển hóa với lượng nhỏ qua CYP3A4.
Thải trừ
Một lượng nhỏ tenofovir alafenamide được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi với < 1% liều được thải trừ qua nước tiểu. Tenofovir alafenamide thải trừ chủ yếu qua con đường chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir alafenamide và tenofovir có thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương lần lượt là 0,51 và 32,37 giờ. Tenofovir được thải trừ qua thận bằng cả hai cơ chế lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận.
Tuyến tính/Không tuyến tính
Sự tiếp xúc tenofovir alafenamide tỷ lệ với liều trong khoảng từ 8-125 mg.
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt
Tuổi, giới tính và chủng tộc
Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học theo tuổi hoặc chủng tộc. Sự khác biệt lâm sàng về dược động học theo giới tính được xem là không có ý nghĩa lâm sàng.
Suy gan
Ở những bệnh nhân bị suy gan nặng, tổng nồng độ tenofovir alafenamide và tenofovir trong huyết tương thấp hơn so với người có chức năng gan bình thường. Sau khi liên kết với protein, nồng độ tenofovir alafenamide không liên kết với protein trong huyết tương (dạng tự do) ở bệnh nhân suy gan nặng và người có chức năng gan bình thường là tương tự nhau.
Suy thận
Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học của tenofovir alafenamide hoặc tenofovir giữa các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng (CrCl ước tính > 15 nhưng < 30 mL/phút) trong các nghiên cứu về tenofovir alafenamide.
Trẻ em
Dược động học của tenofovir alafenamide và tenofovir được đánh giá ở những thanh thiếu niên nhiễm HIV-1 chưa từng điều trị với thuốc kháng virus, sử dụng tenofovir alafenamide (10 mg) với elvitegravir, cobicistat và emtricitabine dưới dạng phối hợp liều trong một viên (E/C/F/TAF; Genvoya). Không có sự khác biệt lâm sàng trong dược động học tenofovir alafenamide hoặc tenofovir giữa các đối tượng nhiễm HIV-1 ở tuổi vị thành niên và người trưởng thành.

Stadfovir 25 được chỉ định trong điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ≥ 35 kg).

Cách dùng
Stadfovir 25 được dùng bằng đường uống. Nên uống thuốc cùng với thức ăn.
Việc điều trị nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong kiểm soát viêm gan B mạn tính.
Liều dùng
Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ≥ 35 kg): 1 viên x 1 lần/ngày.
Ngừng điều trị
Ngừng điều trị có thể được xem xét như sau:
• Ở bệnh nhân có HBeAg (+) không xơ gan, nên điều trị ít nhất 6-12 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh HBe (HBeAg và HBV-DNA âm tính, cùng với đó là sự xuất hiện của anti-HBe) hoặc cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc cho đến khi không còn hiệu quả. Khuyến cáo đánh giá lại thường xuyên sau khi ngừng điều trị để phát hiện tái phát virus.
• Ở bệnh nhân có HBeAg (-) không xơ gan, nên điều trị ít nhất cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc cho đến khi thấy thuốc không còn tác dụng. Trong trường hợp điều trị kéo dài trên 2 năm, nên được đánh giá lại đều đặn để xác định xem việc tiếp tục lựa chọn điều trị như vậy có phù hợp với bệnh nhân không.
Quên liều
Nếu một liều bị quên và ít hơn 18 giờ kể từ khi cần dùng thuốc, bệnh nhân nên dùng Stadfovir 25 càng sớm càng tốt và sau đó tiếp tục lịch trình dùng thuốc bình thường. Nếu đã hơn 18 giờ kể từ khi cần dùng thuốc, bệnh nhân không nên dùng liều đã quên và chỉ nên tiếp tục lịch trình dùng thuốc bình thường.
Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 1 giờ sau khi uống Stadfovir 25, bệnh nhân nên uống một viên khác. Nếu bệnh nhân nôn hơn 1 giờ sau khi uống Stadfovir 25, bệnh nhân không cần phải uống thêm một viên nữa.
Các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều Stadfovir 25 ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều Stadfovir 25 ở người lớn hoặc thanh thiếu niên (≥ 12 tuổi và trọng lượng cơ thể ≥ 35 kg) với độ thanh thải creatinin (CrCl ước tính) ≥ 15 mL/phút hoặc ở những bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang điều trị thẩm phân máu.
Nên dùng Stadfovir 25 sau khi hoàn thành thẩm phân máu.
Không có khuyến cáo về liều cho bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không thẩm phân máu.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều Stadfovir 25 ở bệnh nhân suy gan.
Trẻ em
An toàn và hiệu quả của Stadfovir 25 ở trẻ em dưới 12 tuổi, hoặc cân nặng < 35 kg, vẫn chưa được thiết lập. Chưa có các dữ liệu có sẵn.

Quá mẫn cảm với dược chất hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Lây truyền HBV
Bệnh nhân phải được thông báo rằng Stadfovir 25 không ngăn ngừa nguy cơ lây truyền HBV cho người khác thông qua quan hệ tình dục hoặc nhiễm qua đường máu. Các biện pháp phòng ngừa thích hợp phải được tiếp tục sử dụng.
Bệnh nhân bị bệnh gan mất bù
Không có dữ liệu về an toàn và hiệu quả của Stadfovir 25 ở những bệnh nhân nhiễm HBV bị bệnh gan mất bù và có chỉ số Child Pugh Turcotte (CPT) > 9 (tức là mức độ C). Những bệnh nhân này có thể có nguy cơ cao gặp phải các phản ứng bất lợi nghiêm trọng về gan hoặc thận. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ các thông số về gan và thận ở những bệnh nhân này.
Làm trầm trọng bệnh viêm gan
Bùng phát trong điều trị
Các đợt làm trầm trọng viêm gan B mạn tính tự phát tương đối phổ biến và được đặc trưng bởi sự gia tăng thoáng qua alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân. Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan còn bù, sự gia tăng ALT huyết thanh này thường không đi kèm với sự gia tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh hoặc mất bù gan. Bệnh nhân xơ gan có thể có nguy cơ mất bù gan cao hơn sau khi bị viêm gan nặng, và do đó nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Bùng phát sau khi ngừng điều trị
Đợt bùng phát viêm gan nặng đã được báo cáo ở những bệnh nhân ngừng điều trị viêm gan B, thường liên quan đến việc tăng nồng độ HBV-DNA trong huyết tương. Đa số các trường hợp tự giới hạn được nhưng tình trạng trầm trọng hơn, thậm chí tử vong có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Chức năng gan nên được theo dõi trong các khoảng thời gian lặp lại, bao gồm cả theo dõi lâm sàng và các chỉ số xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, việc tái điều trị viêm gan B có thể được thực hiện.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, việc ngừng điều trị không được khuyến cáo vì tình trạng viêm gan trầm trọng sau điều trị có thể dẫn đến mất bù gan. Các cơn bùng phát gan đặc biệt nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù.
Suy thận
Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút
Việc sử dụng Stadfovir 25 mỗi ngày một lần ở những bệnh nhân có CrCl ≥ 15 mL/phút nhưng < 30 mL/phút và ở những bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang thẩm phân máu dựa trên dữ liệu rất hạn chế của dược động học và mô hình hóa mô phỏng. Không có dữ liệu an toàn về việc sử dụng Stadfovir 25 cho bệnh nhân nhiễm HBV với CrCl < 30 mL/phút.
Việc sử dụng Stadfovir 25 không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không được thẩm phân máu.
Nhiễm độc thận
Không loại trừ nguy cơ tiềm ẩn nhiễm độc thận từ việc phơi nhiễm mạn tính với liều thấp tenofovir do sử dụng tenofovir alafenamide.
Bệnh nhân nhiễm đồng thời HBV và virus viêm gan C hoặc D
Chưa có dữ liệu về sự an toàn và hiệu quả của Stadfovir 25 ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời virus viêm gan C hoặc D. Cần tuân thủ hướng dẫn phối hợp điều trị viêm gan C.
Nhiễm đồng thời viêm gan B và HIV
Cần xét nghiệm kháng thể HIV cho tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV mà chưa biết tình trạng nhiễm HIV-1 trước khi bắt đầu điều trị bằng Stadfovir 25. Ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời HBV và HIV, Stadfovir 25 nên được dùng đồng thời với các thuốc kháng retrovirus khác để đảm bảo bệnh nhân nhận được một liệu trình điều trị HIV thích hợp.
Phối hợp với các thuốc khác
Stadfovir 25 không nên dùng đồng thời với các thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate hoặc adefovir dipivoxil.
Dùng đồng thời Stadfovir 25 với các chất cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) không được khuyến cáo như một số thuốc chống co giật (ví dụ carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital và phenytoin), các thuốc kháng Mycobacteria (như rifampicin, rifabutin và rifapentine) hoặc St. John’s wort không được khuyến cáo do có thể làm giảm nồng độ tenofovir alafenamide.
Phối hợp Stadfovir 25 với các chất ức chế mạnh P-gp (ví dụ: itraconazole và ketoconazole) có thể làm tăng nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương.
Việc sử dụng đồng thời không được khuyến cáo.
Không dung nạp lactose
Stadfovir 25 có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt enzym lactase toàn phần hay kém hấp thu glucose-galactose.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Stadfovir 25 không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo rằng chóng mặt đã được báo cáo trong quá trình điều trị với Stadfovir 25.

Phụ nữ có thai
Không có dữ liệu hoặc dữ liệu còn hạn chế (dưới 300 trường hợp) về việc sử dụng tenofovir alafenamide ở phụ nữ có thai. Tuy nhiên, một lượng lớn dữ liệu về phụ nữ có thai (hơn 1.000 trường hợp) cho thấy không có dị tật cũng như độc tính trên thai nhi/trẻ sơ sinh liên quan đến việc sử dụng tenofovir disoproxil fumarate.
Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính sinh sản.
Việc sử dụng Stadfovir 25 có thể được xem xét trong khi mang thai, nếu cần thiết.
Phụ nữ cho con bú
Chưa biết tenofovir alafenamide có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu trên động vật cho thấy tenofovir được bài tiết vào sữa. Chưa có đủ thông tin về tác động của tenofovir trên trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ.
Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ bú sữa mẹ; do đó, không nên sử dụng Stadfovir 25 trong thời gian cho con bú.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu về tác động của Stadfovir 25 trên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động có hại của tenofovir alafenamide đối với khả năng sinh sản.

Ảnh hưởng của thuốc khác trên tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide là chất nền của P-glycoprotein (P-gp) và BCRP. Các thuốc ảnh hưởng mạnh đến hoạt động của P-gp và BCRP có thể dẫn đến những thay đổi trong việc hấp thu tenofovir alafenamide (xem Bảng 1). Các thuốc cảm ứng P-gp sẽ làm giảm sự hấp thu tenofovir alafenamide, dẫn đến giảm nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương, có thể dẫn đến mất tác dụng điều trị của Stadfovir 25. Dùng đồng thời Stadfovir 25 với các thuốc khác ức chế P-gp và BCRP có thể làm tăng sự hấp thu và nồng độ trong huyết tương của tenofovir alafenamide.
Thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận
Do tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận bằng cơ chế kết hợp lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, nên việc sử dụng đồng thời Stadfovir 25 với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết ở ống thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir và các thuốc thải trừ qua thận khác dẫn đến tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn. Một số ví dụ cho các thuốc thải trừ qua ống thận bao gồm acyclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir, aminoglycoside (ví dụ, gentamicin), và NSAID liều cao hoặc sử dụng nhiều loại NSAID.
Các tương tác được thiết lập hoặc tương tác tiềm tàng có ý nghĩa
Bảng 1 cung cấp danh sách các tương tác thuốc được thiết lập hoặc tương tác tiềm tàng có ý nghĩa lâm sàng. Các tương tác thuốc được mô tả dựa trên các nghiên cứu được thực hiện với tenofovir alafenamide hoặc được dự đoán là tương tác thuốc có thể xảy ra với Stadfovir 25.
- xem Bảng 1.



Thuốc không có tương tác lâm sàng có ý nghĩa với tenofovir alafenamide
Dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện với tenofovir alafenamide, không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng nào được ghi nhận với: ethinyl estradiol, ledipasvir/sofosbuvir, midazolam, norgestimate, sertraline, sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, và sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000), chưa rõ tần suất (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn).
Thần kinh
Rất thường gặp: Đau đầu.
Thường gặp: Chóng mặt.
Tiêu hóa
Thường gặp: Tiêu chảy, nôn, buồn nôn, đau bụng, chướng bụng, đầy hơi.
Gan-mật
Thường gặp: ALT tăng.
Da và mô dưới da
Thường gặp: Phát ban, ngứa.
Ít gặp: Phù mạch, mày đay.
Cơ xương và mô liên kết
Thường gặp: Đau khớp.
Toàn thân
Thường gặp: Mệt mỏi.

Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi dấu hiệu độc tính (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Điều trị quá liều Stadfovir 25 bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
Tenofovir được loại bỏ hiệu quả bằng thẩm phân máu với hệ số thẩm tách khoảng 54%. Chưa biết tenofovir có thể được loại bỏ bằng thẩm tách phúc mạc hay không.

Điều kiện bảo quản: Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô, tránh ẩm. Nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Thuốc kháng virus

J05AF13 - tenofovir alafenamide ; Belongs to the class of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors. Used in the systemic treatment of viral infections.